연세대 송재환 교수팀, ‘네이처 셀 바이올로지’에 발표

각종 질병 유발 메커니즘의 하나로 주목받는 네크롭토시스(necrotopsis·세포사멸)를 조절하는 단백질의 작용과정을 국내 연구진이 처음으로 밝혀냈다.

연세대는 1일 생화학과 송재환 교수팀이 다양한 종양억제 인자를 제어해 세포자살(apoptosis)에 영향을 미치는 유비퀴틴화 부착 단백질(CHIP)이 광범위한 면역반응을 일으키는 새로운 메커니즘인 네크로톱시스를 조절한다는 사실을 규명했다고 밝혔다.

네크로톱시스는 세포괴사(네크로시스)와 세포자살을 합친 말로 생명체의 항상성 유지에 매우 중요하며, 이 메커니즘이 잘못되면 암, 자가면역질환, 감염성 질환 등 많은 질환을 일으키는 것으로 알려졌다.

네크로톱시스는 병원체 감염 등 외부의 물리적 자극에 의해 수동적으로 일어나는 세포괴사와는 달리 세포 내 신호전달 체계를 통해 조절되는 새로운 형태의 세포사멸 메커니즘이다.

네크로톱시스는 세포자살을 피할 수 있는 바이러스나 박테리아에 감염됐을 때 면역세포가 개체 보호를 위해 분비하는 물질인 사이토카인에 의해 주로 유발된다고 알려졌으나 조절인자나 조절과정은 밝혀지지 않았다.

연구진은 네크로톱시스에 작용하는 것으로 알려진 단백질인 ‘RIPK1’과 ‘RIPK3’가 분해 대상 물질에 유비퀴틴(ubiquitin)이라는 단백질 조각을 결합해 분해가 잘되게 하는 ‘CHIP’ 단백질에 의해 조절된다는 사실을 밝혀냈다.

CHIP 단백질은 그동안 종양억제인자를 제어해 세포자살에 영향을 미치는 것으로 알려졌었으나 네크로톱시스에서 어떤 역할을 하는지는 밝혀지지 않았다.

실험결과 CHIP 단백질이 없는 배아섬유아세포(MEF)는 네크로톱시스 자극에 반응해 세포사멸이 더 빠르게 일어났으며 이들 세포에는 정상세포보다 RIPK1과 RIPK3이 크게 증가한 것으로 나타났다.

또 유전자 조작으로 CHIP를 만들지 못하는 생쥐는 몸집이 정상 쥐보다 작게 태어나고 2개월을 채 살지 못했다.

그러나 CHIP가 없는 생쥐와 RIPK3이 없는 쥐의 교배로 태어난, CHIP와 RIPK3가 모두 없는 생쥐는 정상적으로 생존하며, 처음에는 몸집이 작지만 점차 일반 쥐와 큰 차이가 없이 자랐고, CHIP가 없는 쥐에서 나타나는 소장의 융털 붕괴현상 등 이상 부작용도 나타나지 않았다.

연구진은 이에 대해 CHIP가 많이 발현되면 RIPK3가 분해돼 줄면서 세포사멸이 감소하는 반면 CHIP가 없으면 RIPK3가 증가해 세포사멸이 활발하게 일어나는 것으로 분석했다.

송 교수는 “이 연구로 CHIP 단백질이 네크롭토시스의 주요 억제 인자라는 사실을 분자생물학적, 병리·생리학적 측면에서 규명했다”며 “이 결과는 앞으로 이용해 암, 자가면역 질환, 바이러스·박테리아 감염에 따른 패혈증 등의 새로운 치료법 연구에 기여할 수 있을 것”이라고 말했다.

송 교수팀이 한국연구재단 리더연구자 창의사업 지원을 받아 벨기에 겐트대 피터 반데나빌 교수팀, 서울대 성제경 교수팀, 한국과학기술연구원(KIST) 이철주 교수팀과 함께 수행한 이 연구 결과는 국제저널 ‘네이처 셀 바이올로지’(Nature Cell Biology, 2월 23일자)에 게재됐다.

연합뉴스